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抑郁症虽然病因尚不十分明确，但它是一种有明确生物学基础的疾病。目前研究提示它主要由体质因素和环境因素共同作用。家系研究、双生子、寄养子研究都提示，个体的遗传素质对抑郁症的发生有重要作用，其遗传方式可能是多基因遗传。抑郁症的主要病理改变表现在中枢神经系统，突出表现为中枢单胺类神经递质，特别是去甲肾上腺素和5-羟色胺的功能减低；其次可以出现神经内分泌异常，如下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不足。神经影像学测量可发现抑郁症患者脑颞叶皮层特别是海马部位密度下降，神经元的树突减少和神经元坏死。
抑郁症首次发作的自然病程大约为6-24个月，不经治疗即使缓解，复发的危险性也高达50%，两次发作病人的复发率达70%，三次发作的复发率达90%.长期追踪研究发现抑郁症未经充分治疗病程呈慢性化倾向，长久不愈的抑郁症患者中枢神经系统发生不可逆的损害，认知功能出现明显的缺损，治疗更加困难，完全恢复的可能性更小，也就是造成了所谓的残疾。