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【摘要】 目的： 探讨延长吲哚美辛疗程治疗开放性动脉导管（PDA）的疗效和安全性。方法:46例合并PDA早产儿病例随机分为吲哚美辛治疗组24例和布洛芬治疗组22例。吲哚美辛组每次口服吲哚美辛0.2 mg/kg，1次/12 h，第3次服药后4～12 h复查心脏彩色多普勒，PDA关闭者不再服药，未关闭者继续按原剂量服药两次，间隔时间相同，第5次服药后4～12 h再次复查心脏彩色多普勒。布洛芬组首次给予10 mg/kg，第2、第3次分别为5 mg/kg，每次间隔24 h，共服药3次，分别于第3次服药后4～12 h、32～36 h（相当于吲哚美辛组第5次服药后4～12 h）复查心脏彩色多普勒，治疗期间作血肌酐（SCr）、血钠、血小板、血清胆红素检查、记录尿量。比较两组的关闭率及副作用的发生情况。论文学术科研网结果：吲哚美辛组5次服药关闭率（95.83%）较3次服药关闭率（62.50%）高，差异有统计学意义（P＜0.05），吲哚美辛组和布洛芬组第3次服药后的关闭率分别为62.50%和63.64%，差异无统计学意义（P＞0.05），而第5次服药后（或相当时间）两组的关闭率分别为95.83%和68.18%，吲哚美辛组关闭率高于布洛芬组，差异有统计学意义（P＜0.05），吲哚美辛组低钠和少尿例数高于布洛芬组，差异有统计学意义（P＜0.05），而胆红素达到光疗标准例数低于布洛芬组（P＜0.05）。两组均无消化道出血和坏死性肠炎发生。结论：延长吲哚美辛疗程可以提高PDA关闭率，未增加药物副作用。
【关键词】 极低体重儿；开放性动脉导管；吲哚美辛；布洛芬
［Abstract］ Objective:To determine whether prolonged oral indomethacin treatment course is efficacious and safe in closure of patent ductus arteriosus (PDA) in very low birth weight (VLBW) infants. Methods:46 cases of premature infants with PDA confirmed by echocardiography whose gestational age small than 35 weeks, birth weight less than 1,500 g were divided into two groups. One group infants were treated by oral indomethacin (indomethacin group), another group infants were treated by ibuprofen (ibuprofen group). There were not significant difference in gestational age, gender, birth weight, age, and complication between the two groups. In indomethacin group infants, treatment was started with oral indomethacin 0.2 mg/kg body weight, followed by the same dose at 12 hours intervals. Then echocardiography was performed at 4～12 hours after the third time taking drug. If it was indicated that PDA closed, treatment was discontinued. Otherwise, two additional same doses were given. Echocardiography was performed again to confirm if PDA close or do not. In the ibuprofen group infants, all baby received oral ibuprofen suspension 10 mg/kg body weight for the first dose, followed at 24??hour intervals by 2 additional doses of 5 mg/kg each. Echocardiography was performed to determine if PDA clo ose or do not at 4～12 hours 32～36 hours after the third time taking drug. Serum sodium, serum creatinine, platelet count, serum bilirubin were measured and urine output was recorded during treatment course. Results:The closure rate after the fifth time taking medicine was high than that of the third taking medicine (95.83% vs 62.50%, P<0.05) in indomethacin group. There was not significant difference in closure rate at the end of the third dose between indomethacin and ibuprofen with 62.5% and 63.64% respectively (P>0.05). But the closure rate was higher at 4～12 hours after the fifth taking drug in indomethacin group than that in ibuprofen group (95.83% vs 68.18%, P<0.05). Cases number either serum sodium lower than 130 mmol/L or urine output lower than 1 mL/(kg?h) in indomethacin group was higher than those in ibuprofen group (P<0.05). Cases number whose serum bilirubin reach to phototherapy criteria in ibuprofen group was higher than those in indomethacin group (P<0.05). Either group no cases develop intestinal perforation or necrotizing enterocolitis. Conclusions:Prolonged oral indomethacin course is effective and safe in VLBW with PDA.
［Key words］ Very low birth weight infant; Patent ductus arteriosus; Indomethacin; Ibuprofen
开放性动脉导管（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿比较常见的并发症，体重 500～1 500 g的早产极低体重儿（very low birth weight，VLBW）发病率约30%。吲哚美辛作为前列腺素合成酶抑制剂，可抑制前列腺素的合成，促进PDA关闭，自20世纪70年?始用于治疗PDA，并取得较好的效果。近年来不少报道对VLBW合并PDA，布洛芬同样有效，而且部分报道布洛芬在对肾功能损害等方面的副作用更低，安全性更好［1??5］。但最近循证医学认为延长吲哚美辛的疗程可以降低PDA的复发率［6］。本研究旨在分析延长吲哚美辛的疗程是否可以提高PDA的关闭率，以及长疗程吲哚美辛口服的安全性。
1 对象和方法
1.1 研究对象
2004年月6月～2006年12月我院NICU共收治胎龄≤35周的VLBW 396例，其中合并PDA 46例，PDA的诊断均符合下列条件：胸骨左缘2、3肋间闻及收缩期或连续性杂音，机械通气过程中无明显原因血气恶化需调高呼吸机参数，心脏彩色多普勒探及动脉导管以及导管内探及收缩期、舒张期双期喘流，确诊PDA且血小板计数大于100×109/L、无消化道出血和肾功能损害，且排除凝血功能障碍、坏死性小肠结肠炎（NEC）者为本组研究对象。按住院号单双分为吲哚美辛口服（吲哚美辛组）24例和布洛芬口服（布洛芬组）22例。
吲哚美辛组胎龄<28周1例、～30周2例、～32周9例、～34周8例、～35周4例；布洛芬组～28周1例、～30周2例、～32周8例、～34周8例、～35周3例；出生体重、性别、生后小时龄、是否双胎、 合并症、围产期因素等方面有可比性，见表1。表1 两组临床资料比较
1.2 治疗方法
确诊PDA后给予吲哚美辛（山西临汾奇林药业有限公司）或布洛芬混悬液（广东华南药业有限公司）口服，吲哚美辛组每次给予吲哚美辛0.2 mg/kg，间隔12 h，服药第3次后4～12 h作心脏彩色多普勒检查，如果PDA已关闭，不再用药，否则，再按相同剂量和间隔时间用2次，共5次。布洛芬组口服布洛芬混悬液，首剂10 mg/kg，以后每间隔24 h后给药一次，每次5 mg/kg，共3次服药后不管PDA关闭与否，均不再给药。
1.3 疗效及副作用观察
两组均于用药第3次后4～12 h作心脏彩色多普勒检查，判断PDA是否关闭，吲哚美辛组PDA未闭者，再给药2次，在第5次用药后4～12 h再作心脏彩色多普勒检查，而布洛芬组共服药3次，于服药第3次后4～12 h作心脏彩色多普勒检查，不关闭也不再用药，但在第3次用药后32～36 h（相当于吲哚美辛组第5次服药后复查时间）复查心脏彩色多普勒，比较两组3次用药后PDA关闭率，和吲哚美辛组5次用药后PDA关闭率，以及布洛芬组用药4～12 h 和32～36 h后关闭率。用药前检测凝血功能、血小板计数、血肌酐（SCr）、血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、大便潜血，用药期间监测SCr 1次，每天监测血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、血小板计数1次，记录24 h尿量，用药后检测 SCr、大便潜血，治疗期间正常喂养。
1.4 统计学方法
用SPSS 13.0统计学软件作χ2分析或t检验，P＜0.05为有统计学意义
2 结果
2.1 两组PDA关闭率和病死率比较
吲哚美辛组5次服药关闭率较3次服药高，差异有显著性意义；两组3次服药后PDA关闭率差异无统计学意义，但吲哚美辛组继续服药2次后关闭率明显提高，而布洛芬组未继续服药，关闭例数也有所提高，但仍低于吲哚美辛组5次服药关闭率，差异有统计学意义，见表2。
表2 两组PDA关闭率和病死率比较
组别例数PDA关闭率［例（%）］3次服药后5次服药后或相应时点χ2P病死率
［例（%）］吲哚美辛组2415（62.50）23（95.83）8.080.0045（20.83）布洛芬组2214（63.64）15（68.18）>0.05>0.054（18.18）χ20.054.340.02P>0.05>0.050.88
2.2 两组不良反应发生情况比较
吲哚美辛组低钠血症和少尿的发生率较布洛芬组高，胆红素水平达到相应胎龄日龄光疗标准例数低于布洛芬组，差异有统计学意义，见表3。表3 两组治疗期间不良发应的发生情况
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3 讨论
吲哚美辛为非甾体类抗炎药，用于治疗早产儿合并PDA的疗效已得到大量的临床试验证实，大多数文献报道治疗PDA的关闭率约70%～80%，然而仍有20%～30%的患儿因服药治疗无效而需要手术或介入治疗。本研究延长吲哚美辛的疗程，增加总服药次数，结果吲哚美辛组3次服药后关闭率只有62.50%，与布洛芬比较，差异无统计学意义。但5次服药后关闭率达到95.83%，远远高于布洛芬组相应时间的关闭率（68.18%）。本组病例无论是吲哚美辛组还是布洛芬组，3次服药的关闭率均较国内外最近的报道低，考虑是由于本组病儿胎龄较低有关外，更主要的原因是由于本组3次用药的关闭率是根据在第3次服药后4～12 h心脏彩色多普勒检查计算，可能有些病人在服药后未立即关闭，在停药后的1～2 d才关闭，布洛芬组在停药后32～36 h心脏彩色多普勒检查关闭达到68.18%，而刚停药4～12 h的关闭率为63.64%，也提示有部分病人不是在服药后4～12 h内或服药时关闭，而是在停药后一段时间关闭，这可能是自行关闭，也可能是药物作用引起。由于长期以来临床医师对吲哚美辛的副作用比较重视，药品说明书上也比较强调本药可能会引起NEC和肠穿孔等胃肠道副作用，但目前有关吲哚美辛引起不良反应的报道不多见，有研究认为吲哚美辛并不增加胃肠道的副作用［7］，曾有2例报道因配药失误口服吲哚美辛20 mg/kg，只发生短暂的轻度肾功能损害，并且很快恢复，也未引起消化道出血［8??9］。最近有研究给予高剂量长疗程吲哚美辛治疗极低体重儿，每次吲哚美辛0.2 mg/kg口服，间隔12 h，如第3次用药后PDA未关闭，逐步增加剂量继续用药，每次增加0.2～0.6 mg/kg，最大单剂剂量达到1.0 mg /kg，累积剂量达到1.5 mg/kg，PDA的关闭率达到98.5%（127/129），在病死率、NEC发生率、消化道穿孔发生率、血小板计数、血肌酐水平、尿量等与传统疗法比较差异无统计学意义［10］。本组资料也发现吲哚美辛组婴儿出现低钠的例数高于布洛芬组，但黄疸达到光疗标准的例数低于布洛芬组，而其他方面两组无显著性差异，1例出现大便隐血（++），但无并发NEC和消化道穿孔，所以我们认为长疗程口服吲哚美辛是比较安全的。近年来由于认为布洛芬相对安全，使用布洛芬越来越多，对其副作用也逐步有报道。Ahlfors研究发现布洛芬可以引起胆红素异常增高［11］，Gournay报道3例因使用布洛芬导致严重肺动脉高压需吸入一氧化氮治疗［12］，可见布洛芬不一定比吲哚美辛更安全。
本组资料提示适当提高吲哚美辛剂量和增加给药次数，可以提高PDA的关闭率，未见严重的副作用发生。至于吲哚美辛疗效是否优于布洛芬，由于到目前为止，笔者未检索到有关延长布洛芬疗程是否安全的报道。本组布洛芬组并未延长疗程，而是重点分析长疗程吲哚美辛的有效性和安全性，由于本组布洛芬组用药第3次无效未再继续用药，因此我们不能排除如果3次用药无效后继续使用，其PDA关闭率也可能提高，且两组的病死率差异无统计学意义，所以不能据此认为吲哚美辛优于布洛芬，值得进一步研究。另外，由于例数较少，安全性方面有待进一步更大样本的研究，比如开展血药浓度和疗效关系的研究。
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